Ключевые разгадки механизма восстановления ДНК могут привести к новым методам лечения рака

Фото из открытых источников
Исследователи из Токийского столичного университета определили ключевые факторы в механизме восстановления ДНК в нашем организме. Они впервые показали, что «корректирующая» часть ДНК-реплицирующего фермента полимеразы эпсилон обеспечивает безопасное прекращение репликации на поврежденных участках цепи ДНК, в конечном итоге спасая ДНК от серьезного повреждения. Эти новые знания вооружают ученых способами повышения эффективности противораковых препаратов и новыми методами диагностики.
 
Наша ДНК находится под угрозой. Ежедневно в цепях, составляющих спирали ДНК в отдельных клетках, появляется около 55 000 однонитевых разрывов (SSB). Когда полимеразы, молекулы, которые реплицируют цепи ДНК, пытаются создать новые спирали из цепей с разрывами в них, они могут разорвать спираль, создавая так называемый одноконечный двухцепочечный разрыв (seDSB). К счастью, у клеток есть свои способы борьбы с повреждением нитей. Одним из них является репарация, направленная на гомологию (HDR), при которой фиксируются двухцепочечные разрывы. Другой вариант — «разворот вилки», при котором процесс репликации обращается вспять, что в первую очередь предотвращает превращение одноцепочечных разрывов в DSB.
 
Точный механизм разворота вилки остается неизвестным. Понимание того, как предотвращается повреждение ДНК, имеет первостепенное значение не только для предотвращения рака, но и для обеспечения эффективности лекарств от рака, основанных на повреждении ДНК. Возьмите камптотецин (КПТ), противораковый препарат, который вызывает множество одноцепочечных разрывов; поскольку раковые клетки имеют тенденцию размножаться быстрее, они создают множество seDSB и вымирают, оставляя нормальные клетки менее поврежденными.
 
Теперь международная группа под руководством профессора Кодзи Хираты из Токийского столичного университета пролила новый свет на то, как работает разворот вилки. Они сосредоточились на полимеразе эпсилон, ферменте, ответственном за создание новой ДНК из распавшейся части ДНК. Они обнаружили, что экзонуклеаза, «корректирующая» часть полимеразы, обеспечивающая точность копирования, сыграла ключевую роль. Это новое, редкое понимание малоизвестного молекулярного механизма, лежащего в основе реверсирования вилки.
 
Во-первых, они обнаружили, что клетки с дефицитом экзонуклеазной части демонстрируют сильную восприимчивость к воздействию CPT. Подавление фактора, известного как PARP, единственного игрока, который, как известно, влияет на разворот вилки, также привело к увеличению гибели клеток. Однако когда оба были подавлены, дальнейшего увеличения гибели клеток не наблюдалось, кроме того, что наблюдалось при использовании PARP. Это предполагает, что PARP и экзонуклеаза полимеразы эпсилон работают вместе, вызывая переворот вилки. Кроме того, команда изучала клетки с разрушенным геном, кодирующим BRCA1 (белок предрасположенности к раку молочной железы); дополнительный дефицит экзонуклеазы вызвал резкое повышение чувствительности к CPT, гораздо большее, чем ожидалось при любом дефекте. Поскольку дефицит BRCA1 связан с высоким риском рака молочной железы, экзонуклеаза может быть нацелена на повышение эффективности медикаментозного лечения.
 
Значение этой работы многогранно. Они показали, что препараты, нацеленные на экзонуклеазу полимеразы эпсилон, могут усиливать эффект противораковых препаратов. Не менее важно и то, что дефекты экзонуклеазы уже наблюдались при широком спектре видов рака, включая рак кишечника; это делает вероятным, что такие клетки имеют нарушенную способность к развороту вилки, что является многообещающей мишенью для будущей диагностики, а также лечения.

Источник